Isoniazide 89

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Isoniazide Farmaci DESCRIZIONE isoniazide (isonicotinico idrazide dell'acido.) È un potente agente antitubercolare di prima linea, comunemente usato in associazione con rifampicina. Pirazinamide. Ethambutol. INH è ora disponibile in tutto il mondo, il suo basso costo e generalmente ben tollerato. Anche se INH mostra una leggera attività antidepressiva, non inibisce MAO. La scoperta di Imao farmaci anti-depressivi è dovuta a studi sulla iproniazide. un complesso strettamente correlata che inibisce la proliferazione micobatteri troppo, ma è troppo tossico per essere di uso comune. E 'stato suggerito che MAO inibendo l'azione di MAO s può essere secondaria a qualche altro fattore che può spiegare sia INH e attività antidepressiva iproniazide. Tuttavia, questa proprietà rimane indefinito. INDICAZIONI DI CLASSIFICAZIONE trattamento della tubercolosi. in associazione con rifampicina, pirazinamide, etambutolo tubercolosi profilassi FARMACOCINETICA quando somministrated per os, isoniazide è rapidamente e quasi completamente assorbito, e livelli ematici di picco sono raggiunti in circa 1 o 2 ore. La biodisponibilità è ridotta quando isoniazide viene somministrato con il cibo o alluminio complessi anti-acido, quindi dovrebbe essere data a stomaco vuoto Si diffonde facilmente in tutti i fluidi corporei (inclusa pleurico e ascite), tessuti, organi, e escrementi (saliva, espettorato e feci). Si attraversa il Sangue cervello Barreer quando infiammata. Si concentra nel tessuto infetto (compresi i granulomi), anche per lungo tempo. Il farmaco passa anche attraverso la barriera placentare e nel latte in concentrazioni paragonabili a quelle nel plasma. L'isoniazide è 10 legato alle proteine ​​plasmatiche. E 'metabolizzato nel fegato attraverso acetilazione (vedi: polimorfismi di NAT2). tasso di acetilazione modifichi significativamente INH emivita. L'emivita è più lunga in caso di malattia o insufficienza epathic. Circa 95 delle dosi INH sono escreti attraverso le urine in 24 ore, principalmente sotto forma di metaboliti (acetil-INH e isonicotinico, che derivano da acetilazione e di idrolisi). Le dosi di solito non devono essere adeguati in caso di insufficienza renale, dal momento che l'eliminazione è in gran parte indipendenti dalla funzionalità renale. Piccole quantità sono anche escreti attraverso la saliva, espettorato, e le feci. L'isoniazide viene rimosso per emodialisi e dialisi peritoneale. Meccanismo molecolare Una volta ripreso da Mycobacterium tuberculosis, INH richiede l'attivazione da parte del catalasi-perossidasi katG, convertendo INH dalla sua forma profarmaco in una vasta gamma di specie reattive battericida. NO generato da questo processo contribuisce direttamente all'azione antimicobatterica di INH. coppie katG l'acile isonicotinico con NADH per formare isonicotinico complesso acil-NADH. Questo complesso si lega strettamente alla reduttasi proteina trasportatrice enoil-acile noto come INHA. bloccando così naturale substrato enoil-CCMGP e l'azione di acido grasso sintasi. INHA ha dimostrato di essere il bersaglio primario della INH. Negli ultimi 10 anni, M. tuberculosis diidrofolato reduttasi (DHFR) è stato pensato anche un obiettivo di INH, ma uno studio del 2010 ha dimostrato che conclusivamente DHFR non è rilevante per l'attività antitubercolare di INH. Questo processo inibisce la sintesi di acido micolico, richiesto per la costituzione micobatteri parete cellulare, e spiega isoniazide alta specificità per micobatteri, dal momento che nessun altro utilizza batteri acido micolico per la sua parete cellulare. INH inibisce complesso catalasi-perossidasi (l'enzima attivante), migliorando così le possibilità ROS danneggiare la cella. Esposizione a INH provoca la perdita di acido-resistenza e riduce il metanolo frazione extraible lipidica. L'isoniazide è battericida a rapida dividendo micobatteri, ma è batteriostatico se il micobatterio è a crescita lenta. Minimal concentrazione batteriostatico è 0,025-,05 g / ml. I batteri si dividono una o due volte prima che il processo multipling è finita. Isoniazide è altamente specifico per micobatteri per inibire la crescita di altri microrganismi occorre una concentrazione di circa 500 g / ml. Mycobacterium kansasii è generalmente sensibile a isoniazide, ma MIC deve essere controllato prima di iniziare qualsiasi trattamento. L'isoniazide penetra facilmente parete cellulare dei micobatteri, in modo da essere molto più performante di rifampicina. attivazione FARMACOGENOMICA INH richiede acetilazione epathic. Ci sono due forme dell'enzima arilamine N-acetil-transferasi (NAT2), un facile e uno lento, in modo che alcuni pazienti metabolizzano il farmaco più rapidamente di altri. Circa 35 alleli di NAT2 sono stati caratterizzati, anche se la maggior parte di loro non sono correlati con variazioni clinicamente significative. La trasmissione è Autosomical recessiva. Quindi, l'emivita è bimodale con picchi a 1 ora e 3 ore (popolazione US). Circa il 50 di neri e caucasici sono inibitori dello lento la maggior parte degli Inuit e gli asiatici sono rapidi inibitori dello. L'emivita in acetilatori veloci è di 1 a 2 ore, mentre in acetilatori lenti è da 2 a 5 ore. emivita può essere prolungata in malattie del fegato. tasso di acetilazione non ha mostrato di alterare in modo significativo l'efficacia di isoniazide. Tuttavia, lento acetilazione può portare a concentrazioni ematiche più alte con la somministrazione cronica del farmaco, con un aumento del rischio di tossicità. (Vedi anche). Studi recenti suggeriscono che la determinazione del genotipo NAT2. potrebbe essere clinicamente utile nella valutazione di pazienti ad alto rischio di sviluppare ADR s indotta da effetti collaterali INH Le reazioni avverse comprendono eruzione cutanea, test di funzionalità epatica, epatite, anemia sideroblastica (è richiesto P450 per la sintesi della porfirina), alto gap anionico acidosi metabolica, neuropatia periferica, lievi effetti sul sistema nervoso centrale. L'isoniazide inibisce il sistema P450, causando molte interazioni farmacologiche (fenitoina, disulfiram, paracetamolo, carbamazepina, ketoconazolo, teofillina, acido valproico, vitamine) Dal INH inibisce P450 cit, la sua presunta per promuovere l'efficacia dei contraccettivi. Tuttavia, è spesso associato con rifampicina, cioè kown indurre citocromo P450. mezzi alternativi di controllo delle nascite devono essere utilizzati quando sono sotto trattamento. TOSSICITÀ neuropatia periferica e effetti sul SNC sono dovuti a piridossina (vitamina B6) esaurimento. ma sono infrequenti a dosi di 5 mg / kg. Isoniazid lega a piridossal-5-fosfato, la forma attiva della piridossina, per formare idrazoni - pyridoxal INH. Pyridoxal-5-fosfato è un cofattore per decarbossilasi dell'acido glutammico e GABA transaminasi nella via sintetica GABA. INH risultati overdose in diminuzione piridossal-5-fosfato, diminuita sintesi del GABA, una maggiore eccitabilità cerebrale, e convulsioni. neurite ottica e può verificarsi l'atrofia, nonché spasmo muscolare, atassia, parestesie e encefalopatia tossica. Co-ingestione di etanolo potenzia la tossicità aumentando il degrado di piridossina fosforilata. situazioni ad alto rischio come il diabete, uremia, l'alcolismo, la malnutrizione, - infection HIV, la gravidanza e l'epilessia possono aver bisogno di supplementazione a piridossina (1050 mg / die). INH può indurre disturbi psicotici. Mal di testa, scarsa concentrazione, aumento di peso, scarsa memoria, e la depressione sono stati tutti associati con l'uso isoniazide. Tutti i pazienti e gli operatori sanitari devono essere consapevoli di questi effetti avversi gravi, soprattutto se pensieri o comportamenti suicidi sono sospettati. Epatotossicità INH viene metabolizzato dal fegato principalmente per acetilazione e dehydrazination, in una varietà di prodotti che includono acetilidrazina, un hepatotoxin potente. Questi metaboliti sono escreti attraverso l'urina. Con la somministrazione a lungo termine a dosi terapeutiche, INH può causare clinicamente significativo danno epatico in 1 dei pazienti e livelli degli enzimi epatici nel 10-20 dei pazienti. Epatotossicità può essere evitato con un attento monitoraggio clinico del paziente. Gli effetti tossici di INH derivano anche dalla inibizione della lattato deidrogenasi, un enzima che converte il lattato a piruvato, e per l'inibizione del citocromo P450. studi di farmacogenetica suggeriscono che i pazienti con alcuni genotipi del citocromo P450 possono essere più predisposti a epatotossicità. Studi in vitro di una varietà di linee cellulari animali dimostrato che INH tossicità risultati di apoptosi con un disagio associato mitocondriali potenziali di membrana e filamenti di DNA pause. RESISTENZA In vitro micobatteri a crescita più presto sviluppare una resistenza isoniazide, anche se trattati con dosi elevate, ma nessuna resistenza crociata. Il passaggio da microrganismi sensibili a quelli resistenti può prendere un paio di settimane di monoterapia con isoniazide. Il meccanismo di resistenza più comune consiste in una mutazione della catalasi-perossidasi (katG) che riduce la sua attività, impedendo profarmaco conversione nella sua forma attiva. Un altro meccanismo comporta mutazione missense di geni batterici inhA e Kasa, coinvolto nella sintesi degli acidi micolico. NADH mutazioni dehidrogenase causare resistenza isoniazide troppo. RIFERIMENTI